Epidyolex (cannabidiol) : le seul médicament à base de CBD autorisé en France

À retenir  

• Epidyolex est une avancée thérapeutique majeure pour certaines épilepsies réfractaires sévères 

• Il est disponible en pharmacie de ville depuis janvier 2023 

• La prescription est strictement encadrée (neurologues/neuropédiatres) avec surveillance hépatique régulière 

• Selon les données cliniques, il pourrait aider à réduire des crises d’environ 30 à 50 %  

• Le profil de tolérance est jugé acceptable à long terme 

• Il n’est pas curatif mais peut améliorer la qualité de vie des patients et de leur entourage 

 

Epidyolex est une avancée dans le traitement de certaines formes rares et graves d’épilepsie. C’est le premier médicament à base de cannabidiol à avoir obtenu une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) en Europe, le 19 septembre 2019. Disponible en officine depuis janvier 2023, il est remboursé pour les patients éligibles. 

Ce traitement buvable à base de cannabidiol, un composé non psychoactif extrait du cannabis, ne provoque pas d’effets psychotropes. Contrairement au THC, le CBD n’a aucune action sur les récepteurs cannabinoïdes classiques responsables des effets « planants » : il agit par d’autres voies, ce qui en fait une molécule d’intérêt thérapeutique. Il est utilisé en thérapie d’appoint pour traiter des crises épileptiques réfractaires aux traitements conventionnels, dans trois indications précises : le syndrome de Dravet (SD), le syndrome de Lennox-Gastaut (SLG) et la sclérose tubéreuse de Bourneville (STB). 

• Fabricant : Jazz Pharmaceuticals.  

• Forme : solution buvable à 100 mg/mL, flacon de 100 mL avec seringues doseuses et adaptateur. 

 

Statut réglementaire et accès en France 

Avant sa commercialisation officielle, Epidyolex a connu plusieurs phases d’accès : 

• 2018 : disponibilité via Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) en France. 

• 19 septembre 2019 : obtention de l’AMM européenne centralisée par l’EMA. 

• 2020 : avis favorable de la HAS au remboursement pour le SLG et le SD (SMR important) ; extension d’indication pour la STB. 

• 21 décembre 2022 : fin de l’Autorisation d’Accès Compassionnel (AAC). 

• Janvier 2023 : commercialisation officielle en pharmacie de ville. 

La prescription est réservée aux médecins spécialistes en neurologie ou neuropédiatrie. Le renouvellement est soumis à cette restriction. Epidyolex est classé en Liste I. 

Remboursement : la HAS a attribué un SMR important pour le SLG et le SD. Pour la STB, le SMR est modéré chez les patients pharmacorésistants, et insuffisant pour les patients non pharmacorésistants (ces derniers ne sont donc pas pris en charge par l’Assurance maladie). 

 

Comment Epidyolex agit-il ? 

Le cannabidiol contenu dans Epidyolex est une molécule purifiée à partir du chanvre (Cannabis sativa L.), formulée à une concentration pharmaceutique précise de 100 mg/mL. Il s’agit d’un CBD de grade médicament, soumis aux mêmes exigences de qualité, traçabilité et pureté que tout autre principe actif, ce qui le distingue fondamentalement des produits CBD disponibles en vente libre. 

Le mécanisme précis par lequel le CBD réduit les crises d’épilepsie n’est pas totalement élucidé. Il ne se lie pas directement aux récepteurs cannabinoïdes classiques (CB1 et CB2), mais agit en modulant d’autres cibles cérébrales : 

• Les récepteurs TRPV (impliqués dans la nociception et l’excitabilité neuronale) 

• Les récepteurs à l’adénosine (effet anticonvulsivant) 

• Le récepteur GPR55 (impliqué dans la régulation de l’excitabilité)
   

Cette modulation multimodale permettrait de réduire l’hyperexcitabilité neuronale à l’origine des crises. Des études précliniques ont confirmé l’effet anticonvulsivant du CBD, conduisant à des essais cliniques de grande envergure chez l’humain. 

Epidyolex est toujours utilisé en complément d’autres médicaments antiépileptiques (polythérapie). La dose est adaptée au poids et à l’indication, avec une titration progressive. 

 

Posologie et administration 

Le dosage est progressif, selon des paliers de 2,5 mg/kg deux fois par jour, jusqu’à la dose d’entretien ou maximale tolérée. [5] Le tableau ci-dessous résume les doses selon l’indication  

Étape	SLG / Syndrome de Dravet	Sclérose tubéreuse (STB)	Remarque
Initiation	2,5 mg/kg × 2/j (5 mg/kg/j)	2,5 mg/kg × 2/j (5 mg/kg/j)	Durée : 1 semaine
Entretien	5 mg/kg × 2/j (10 mg/kg/j)	5 mg/kg × 2/j (10 mg/kg/j)	Dose habituelle
Dose max.	10 mg/kg × 2/j (20 mg/kg/j)	12,5 mg/kg × 2/j (25 mg/kg/j)	Paliers de 2,5 mg/kg × 2/j

 L’arrêt du traitement doit toujours se faire progressivement par paliers. Une interruption brutale peut provoquer une recrudescence sévère des crises, voire un état de mal épileptique. 

Important : Epidyolex ne doit pas être administré aux enfants de moins de 2 ans. 

• À lire aussi : Les effets du CBD sur l’épilepsie 

 

Composition et excipients notables 

Chaque mL de solution buvable contient 100 mg de CBD. Parmi les excipients, deux méritent une attention particulière : 

• L’huile de sésame est contre-indiquée en cas d’allergie aux graines de sésame. 

• L’éthanol (alcool) est présent en quantité non négligeable. À prendre en compte chez l’enfant et les patients à risque. 

Le conditionnement comprend un flacon de 100 mL en verre ambré, avec fermeture de sécurité enfant, deux seringues de 1 mL, deux seringues de 5 mL et deux adaptateurs de flacon. 

 

Efficacité clinique dans le syndrome de Dravet 

Le syndrome de Dravet est une forme rare d’épilepsie infantile qui débute avant l’âge d’un an, le plus souvent liée à une mutation du gène SCN1A. Il se manifeste par des crises prolongées, souvent résistantes aux traitements classiques comme le valproate ou le clobazam. 

Une étude randomisée contrôlée contre placebo (Devinsky et al., NEJM 2017) a porté sur 120 enfants et jeunes adultes recevant soit Epidyolex à 20 mg/kg/j, soit un placebo, en complément de leur traitement habituel, pendant 14 semaines. [1] Résultats principaux : 

• Réduction des crises convulsives : −39 % dans le groupe CBD (de 12,4 à 5,9 crises/mois) contre −5 % sous placebo (p = 0,01). 

• Répondeurs (réduction ≥ 50 %) : 43 % sous CBD vs 27 % sous placebo. 

• Amélioration de l’état général : 62 % des patients sous CBD jugés améliorés par leurs parents vs 34 % sous placebo (p = 0,02). 

• 5 % des patients sous CBD ont atteint une absence totale de crises.

Tolérance dans le syndrome de Dravet 

Les effets indésirables les plus fréquents sont la somnolence, la diarrhée, la perte d’appétit et la fatigue. La plupart sont légers à modérés. Une interaction pharmacologique avec le clobazam a été documentée (augmentation des taux plasmatiques actifs). Une surveillance hépatique est indispensable, en particulier en cas de co-prescription de valproate. [1] 

 

Efficacité clinique dans le syndrome de Lennox-Gastaut 

Le syndrome de Lennox-Gastaut (SLG) est une épilepsie pédiatrique grave, généralement diagnostiquée entre 3 et 5 ans, caractérisée par des crises polymorphes et résistantes aux traitements. Les crises atoniques (dites « crises de chute » ou drop attacks) sont particulièrement invalidantes. 

Un essai clinique de phase III publié dans le NEJM en 2018 a inclus 225 patients sous 1 à 3 antiépileptiques, répartis pour recevoir un placebo, Epidyolex à 10 mg/kg/j ou à 20 mg/kg/j, pendant 14 semaines. [2] Résultats principaux : 

• Réduction des crises de type drop : −37,2 % (10 mg/kg) à −41,9 % (20 mg/kg) vs −17,2 % sous placebo (p = 0,002 et 0,005). 

• Répondeurs (≥ 50 %) : ~40 % sous CBD vs 15–20 % sous placebo. 

• Une méta-analyse a montré qu’Epidyolex double environ le taux de répondeurs par rapport au placebo. 

• Amélioration fonctionnelle : ~80 % des patients sous clobazam jugés améliorés par les soignants vs ~45 % sous placebo. 

Tolérance dans le SLG 

Les effets secondaires incluent une somnolence, une perte d’appétit, la diarrhée et la fatigue, plus fréquents à 20 mg/kg/j. Une élévation des transaminases hépatiques a été observée, en association avec le valproate. Six patients sous 20 mg/kg et un sous 10 mg/kg ont interrompu le traitement. [2] 

Quels sont les bénéfices concrets pour les patients ?

Pour un enfant présentant 80 crises de chute par mois, une réduction de 40 % représente environ 30 crises en moins, soit une diminution significative des risques de blessures graves. Les familles rapportent fréquemment une meilleure vigilance diurne et une participation accrue aux activités quotidiennes. Il convient toutefois de surveiller les effets sédatifs, surtout en cas de polythérapie. 

 

Efficacité clinique dans la sclérose tubéreuse de Bourneville 

La sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) est une maladie génétique rare qui provoque la formation de tumeurs bénignes dans plusieurs organes, dont le cerveau. Plus de 80 % des personnes atteintes développent de l’épilepsie, souvent précoce et résistante aux traitements classiques. L’AMM pour cette indication a été obtenue en 2020. 

Une étude de phase III (CARE1, 2020) a évalué Epidyolex chez 224 patients âgés de 1 à 57 ans, présentant des crises résistantes (≥ 8 crises/mois sous au moins un antiépileptique), randomisés pour recevoir pendant 16 semaines un placebo, du CBD à 25 mg/kg/j ou à 50 mg/kg/j. [3] 

Note : les doses de 25 et 50 mg/kg/j correspondent aux bras de l’essai clinique. La dose maximale autorisée dans l’AMM pour la STB est de 25 mg/kg/jour. 

Résultats principaux : 

• Réduction médiane des crises : −48,6 % (CBD 25 mg/kg) et −47,5 % (CBD 50 mg/kg) vs −26,5 % sous placebo. 

• Répondeurs (≥ 50 %) : 36 % (25 mg/kg) et 40 % (50 mg/kg) vs 22 % sous placebo. 

• Amélioration de l’état général : 69 % (25 mg/kg) et 62 % (50 mg/kg) vs 40 % sous placebo. 

• Les bénéfices se sont maintenus sur plus d’un an sans perte d’efficacité. 

Remboursement et SMR pour la STB : la HAS a accordé un SMR modéré uniquement pour les patients pharmacorésistants. Les patients non pharmacorésistants ne bénéficient pas d’une prise en charge par l’Assurance maladie. [4] 

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Quels sont les effets indésirables possibles ? 

• Somnolence (dose-dépendante) 

• Diarrhée 

• Perte d’appétit 

• Fatigue et troubles du sommeil 

• Élévation des transaminases hépatiques (ASAT/ALAT), surtout en association avec le valproate 

• Modifications de l’humeur ou du comportement (à signaler immédiatement au médecin)

Surveillance hépatique obligatoire 

En raison du risque d’atteinte hépatocellulaire, un bilan hépatique (transaminases, bilirubine) doit être réalisé avant l’initiation, puis à 1 mois, 3 mois et 6 mois de traitement, puis périodiquement. Cette surveillance doit être renforcée lors d’une co-prescription avec le valproate. 

Contre-indications 

• Allergie au cannabidiol ou à l’un des excipients (notamment l’huile de sésame). 

• Enfants de moins de 2 ans. 

• Grossesse (sauf exception médicalement justifiée). Epidyolex n’est pas recommandé pendant la grossesse. 

• Allaitement déconseillé (passage du CBD dans le lait maternel non exclu). 

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Interactions médicamenteuses 

Epidyolex interagit avec de nombreux médicaments qui nécessite une vigilance particulière et parfois un ajustement posologique : 

• Antiépileptiques : clobazam, valproate, phénytoïne, stiripentol, lamotrigine, carbamazépine, midazolam, lorazépam. 

• Inhibiteurs enzymatiques : kétoconazole, fluconazole, clarithromycine, érythromycine. 

• Inducteurs enzymatiques : rifampicine, millepertuis, enzalutamide. 

• Autres médicaments : oméprazole, vérapamil, tacrolimus, propofol, simvastatine, théophylline, fluvoxamine, bupropion, morphine, éfavirenz, ticlopidine. 

• Alimentation : le jus de pamplemousse peut modifier le métabolisme du CBD. 

Attention : Epidyolex provoque de la somnolence. Il convient d’évaluer la tolérance individuelle avant de conduire ou d’utiliser des machines, notamment chez l’enfant pratiquant des activités sportives. [5] 

 

Comparaison avec d’autres traitements antiépileptiques 

Epidyolex ne remplace pas les antiépileptiques de première ligne, mais les complète. Il peut apporter une option supplémentaire lorsque les traitements existants sont insuffisants ou mal tolérés. 

Traitement	Efficacité	Répondeurs ≥50%	Indication	Avantages	Inconvénients
Epidyolex	−30 à 50%	40–43%	Traitement adjuvant	Non sédatif à doses standards, non tératogène	Polythérapie requise, surveillance hépatique
Valproate	~50%	~55%	Première ligne	Efficace rapidement, large spectre	Tératogène, effets cognitifs
Clobazam	−68%	~78%	Adjuvant	Efficacité rapide	Dépendance, sédation, tolérance

 Ces traitements ne s’excluent pas mutuellement. Par exemple, un patient atteint du syndrome de Dravet peut associer valproate, clobazam, stiripentol et Epidyolex pour un contrôle des crises.  

Contrairement au valproate, Epidyolex n’est pas tératogène, ce qui peut influencer les choix thérapeutiques chez les femmes en âge de procréer. Contrairement au clobazam, il n’entraîne pas de dépendance pharmacologique. 

 

Sources  

[1] Devinsky O et al. — Cannabidiol in Dravet Syndrome — New England Journal of Medicine, 2017 — PubMed 28538134 

[2] Thiele EA et al. — Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome — NEJM, 2018 — PubMed 29768152 

[3] Thiele EA et al. — Cannabidiol for seizures associated with tuberous sclerosis complex — Lancet Neurology, 2021 — PubMed 33346789 

[4] HAS — Avis de la Commission de la Transparence du 13 mai 2020 et du 1er décembre 2021 — has-sante.fr 

[5] VIDAL — Epidyolex 100 mg/mL solution buvable — vidal.fr 

[6] ANSM — Notice ATU Epidyolex solution buvable — ansm.sante.fr